Por Flavio Pedro Antonio
Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los primeros resultados de los estudios in vitro MODIF-Y, que respaldan una hipótesis que puede diferenciar el mecanismo de guselkumab, primer fármaco de su clase, frente al de risankizumab debido a que guselkumab tiene la capacidad de unirse a las células CD64 positivas (CD64+) además de la interleucina (IL)-23, los cuales son componentes clave del sistema inmunitario y que participan en el desencadenamiento de las respuestas inflamatorias.1,2 Estos hallazgos se han presentado en la reunión anual de la Society for Investigative Dermatology (SID), que se está celebrando del 18 al 21 de mayo de 2022 en Portland, Oregón, y muestran que guselkumab se une simultáneamente a CD64 a través de su región cristalizable (Fc) de fragmentos nativos y a IL-23 a través de su región de unión al antígeno, lo que sugiere el potencial para neutralizar la IL-23 justo en el sitio donde se secreta.1 Se realizarán más estudios in vitro e in vivo para generar evidencia adicional que respalde esta hipótesis.
Se sabe que la IL-23, una citocina secretada por macrófagos/monocitos activados y células dendríticas, es un factor desencadenante de enfermedades inflamatorias como la psoriasis en placas (PsO) y la artritis psoriásica (APs).3 CD64 es un receptor que se une a la región Fc de la inmunoglobulina G4 y se expresa en gran medida en la superficie de ciertas células inmunitarias que son los principales productores de IL-23.4-7
“Los resultados iniciales de estos estudios muestran el posible mecanismo diferencial de guselkumab,” afirmó James G. Krueger, autor del estudio, M.D., Ph.D., catedrático del D. Martin Carter de Investigación Clínica y codirector del Centro de Ciencia Clínica y Traslacional de la Universidad Rockefeller de Nueva York.a “Su capacidad para unirse a las células CD64+ podría situar físicamente a guselkumab justo en la superficie de estas principales células inmunitarias productoras de IL-23, que son factores clave de la inflamación en enfermedades como la psoriasis y la artritis psoriásica. Potencialmente, esto permitiría que guselkumab neutralice la IL-23 allí donde se produce e impedir que esta actúe en el microambiente tisular local”.
Por Flavio Pedro Antonio
Los estudios MODIF-Y analizaron los mecanismos que posiblemente explican las diferencias de perfil terapéutico entre guselkumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano específico de la subunidad p19 de la IL-23 con una región Fc nativa, y risankizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-23 con mutación en la región Fc.
Neutralización local y diferenciada de la IL-23 en su lugar de origen
- Los resultados de estos estudios muestran que guselkumab se diferencia de risankizumab por la capacidad que tiene para unirse, por la región Fc nativa a CD64, que se expresa en las células productoras de IL-23.1 Esto plantea la posibilidad de que guselkumab podría unirse a la IL-23 al tiempo que se sitúa en las células que la producen mediante su unión a CD64, neutralizando la IL-23 en su origen celular.1 Risankizumab muestra una unión insignificante a CD64 debido a su región Fc mutada. 1,8
- Los fagocitos mononucleares CD64+ constituyen la principal fuente de IL-23 en la piel con psoriasis, y la frecuencia elevada de monocitos CD64+ se correlaciona con marcadores de actividad de enfermedad articular en la artritis psoriásica activa.5-7
- Estos estudios también mostraron que guselkumab y risankizumab presentan una afinidad y potencia comparables para unirse a la IL-23 e inhibir la señalización mediada por esta.1
Potencial del incremento de la concentración de guselkumab en tejidos inflamados
- La unión a CD64 suscita la hipótesis de que la concentración de guselkumab podría enriquecerse en la interfaz intercelular entre las células productoras y sensibles a IL-23 dentro del tejido inflamado. Esto, a su vez, puede potenciar la capacidad de guselkumab para neutralizar a la IL-23 en el lugar donde se produce en las enfermedades inflamatorias.1
Por Flavio Pedro Antonio
Los resultados de estos estudios moleculares llegan tras las publicaciones anteriores de ensayos de fase 3 que muestran el perfil de eficacia y seguridad duradero a largo plazo de guselkumab sobre la base de cinco años de datos en psoriasis en placas y dos años de datos en artritis psoriásica.9-11
“Esta capacidad de guselkumab de capturar IL-23 justo donde se produce, evitando la activación permanente de las células que responden a IL-23, puede ayudar a explicar su eficacia clínica duradera en la enfermedad de la psoriasis”, señaló el Dr. Dan Cua, vicepresidente director de la vía de la IL-23 en Janssen Research & Development, LLC. “Estos estudios moleculares también orientan la investigación actual y futura que impulsa nuestro conocimiento esencial de los mecanismos de la vía de la IL-23, los patrones de biodistribución y los resultados clínicos, mientras buscamos proporcionar a los pacientes tratamientos más eficaces y duraderos en diversas enfermedades inflamatorias”.
Se están llevando a cabo investigaciones in vivo sobre la biodistribución de guselkumab y su correlación con la eficacia en el tratamiento de pacientes con APs y enfermedad inflamatoria intestinal que incluye ensayos de fase 3 en curso en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. 12-14 Janssen continúa investigando las vías subyacentes a las enfermedades autoinmunes, centrados en mejorar la regulación del sistema inmunitario para crear nuevos tratamientos que puedan abordar con eficacia la causa raíz de la enfermedad.
Por Flavio Pedro Antonio
Nota del redactor:
- El Dr. Krueger es un consultor pagado por Janssen. No ha sido compensado por ningún trabajo para los medios.
Acerca del programa MODIF-Y1
Los estudios se diseñaron para explorar los posibles mecanismos que explican las diferencias en los perfiles terapéuticos entre guselkumab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 lambda (IgG1λ) totalmente humano y específico para la IL-23p19 con una región de fragmento cristalizable (Fc) nativa, y risankizumab, una IgG1 anti-IL-23 humanizado con una región Fc mutada, en las enfermedades inflamatorias. Se compararon las características funcionales de las regiones de unión a antígenos y Fc de los dos anticuerpos.
Acerca de la psoriasis en placas (PsO)
La psoriasis (PsO) es una enfermedad inmunomediada que da como resultado una sobreproducción de células de la piel, lo que provoca placas elevadas, rojas y escamosas que pueden causar picazón o dolor.15 Se estima que más de 125 millones de personas en todo el mundo viven con esta enfermedad. 16 Casi una cuarta parte de todas las personas con PsO tienen casos que se consideran de moderados a graves16. Vivir con PsO puede ser un desafío e impactar en la calidad de la vida más allá de la salud física de una persona, incluida la salud emocional, las relaciones y el manejo de los factores estresantes de la vida.17
Por Flavio Pedro Antonio
Acerca de la artritis psoriásica (APs)
La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria inmunitaria crónica caracterizada por la inflamación de las articulaciones periféricas, entesitis (dolor donde concurren el hueso, el tendón y el ligamento), dactilitis (inflamación grave de las articulaciones de los dedos de las manos y de los pies), enfermedad axial y las lesiones cutáneas asociadas con la psoriasis.18-20 Además, en los pacientes con APs activa, también se observan frecuentemente comorbilidades como obesidad, enfermedades cardiovasculares, ansiedad y depresión.21 Los estudios muestran que hasta el 30% de las personas con psoriasis también pueden desarrollar APs activa.22 La enfermedad provoca dolor, rigidez e inflamación en y alrededor de las articulaciones; frecuentemente aparece entre los 30 y 50 años, aunque se puede desarrollar a cualquier edad.22 Casi la mitad de los pacientes con APs experimentan fatiga moderada y alrededor del 30% sufren de fatiga severa, según lo medido por la escala de severidad de fatiga modificada.23 Aunque se desconoce la causa exacta de la APs se cree que los genes, el sistema inmunitario y los factores ambientales desempeñan un papel fundamental en la aparición de la enfermedad.24
Acerca de TREMFYA® (guselkumab)25
Desarrollado por Janssen, guselkumab es el primer anticuerpo monoclonal completamente humano aprobado que se une selectivamente a la subunidad p19 de IL-23 e inhibe su interacción con los receptores de la IL-23.25 Guselkumab está aprobado en la UE para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que son candidatos a terapia sistémica, y para el tratamiento de artritis psoriásica activa, solo o en combinación con metotrexato (MTX), en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o que han tenido intolerancia a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).25 También está aprobado en Estados Unidos, Canadá, Japón y otros países del mundo para el tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que pueden beneficiarse de la administración de inyecciones o píldoras (terapia sistémica) o de la fototerapia (tratamiento con luz ultravioleta), y para el tratamiento de pacientes adultos con APs activa.25 Guselkumab se está investigando en ensayos clínicos de fase 3 tanto en adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (EudraCT 2017-002195-13)26 como en adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (EudraCT 2018-004002-25)27.
Por Flavio Pedro Antonio
Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson tienen los derechos exclusivos de comercialización a nivel mundial de guselkumab.
Información de seguridad importante de guselkumab
Los acontecimientos adversos al medicamento (AA) en períodos controlados de estudios clínicos con guselkumab fueron: muy frecuentes (≥10 por ciento) las infecciones del tracto respiratorio y frecuentes (≥1 por ciento a <10 por ciento) el aumento de transaminasas, dolor de cabeza, diarrea, artralgia y reacciones en el lugar de la inyección. Los acontecimientos adversos poco frecuentes observados (≥0.1 por ciento a <1 por ciento) fueron infecciones por herpes simple, infecciones por tiña, gastroenteritis, disminución del recuento de neutrófilos, hipersensibilidad, anafilaxia, urticaria y erupción cutánea25.
Consulte el resumen de las características del producto para obtener información completa sobre la prescripción de guselkumab en placas de Pso y APs: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tremfya-epar-product-information_en.pdf
